蒋小青医生的科普号

2016年3月3日-第二个世界出生缺陷日 江苏省妇幼保健院 刘娜 蒋小青

世界早产日-每年11月17日蒋小青 2013年世界卫生组织发布报告，每年估计有1500万婴儿出生时为早产儿（孕37周前分娩出生），这个数字正在逐年增加。早产是引起5岁以下儿童死亡的主要原因，在2013年约有100万婴儿死与早产并发症，其中3/4可以通过有效的干预措施避免，在全球184个国家中，早产发生率约在5%到18%的范围之间。早产概述： 早产是指在孕37周前分娩，早产儿是指在孕37周前分娩的婴儿。根据母亲孕龄早产可分三个亚型：1．极早产：小于孕28周分娩；2．早期早产：孕28周~＜32周；3.中晚期早产：孕32~＜37周。早期足月产：指孕39周前分娩，WHO指南提示引产或剖宫产不能在孕39周前进行，除非有医学指征。早产的问题：全球每年估计有1500万早产儿出生，大概为出生数的1/10，每年有100万婴儿死于早产并发症，许多存活早产儿面临着学习障碍、视力和听力障碍。在全球范围内，早产是导致5岁以下儿童死亡的主要原因。依据几乎所有国家的可靠数据，早产率正在逐年增加。早产儿存活率在世界各地不相等，在低收入国家，一半的婴儿出生在32周（提前两个月），死亡由于缺乏可行的、具有成本效益的保健，比如保暖、母乳喂养支持和基本的照护感染和呼吸困难。在高收入国家，几乎所有这些婴儿都能存活下来。解决方法：超过3/4的早产儿通过努力可以存活下来，如有效干预措施、基本的分娩和产后保健每一个母亲和婴儿、产前注射类固醇（给早产风险的孕妇促胎肺成熟）、袋鼠妈妈护理（婴儿与母亲、频繁的母乳喂养肌肤接触）、抗生素治疗新生儿感染和安全的氧气使用。降低早产率，女性需要更好的计划生育和生育权利、以及改善孕前、孕期及产后保健。预防策略：早产高风险人群的中孕宫颈长度筛查并干预、宫内感染的识别与治疗、预防无指征的晚期早产、孕激素和宫颈环扎术的应用、预防宫颈上皮内瘤变，还有目前辅助生育技术中降低双胎率的有效措施如选择性单胚胎移植等。愿景：对每年100万因早产死亡的婴儿说不，让他们幸存下来，支持世界早产日，每年11月17日，让我们努力寻找预防早产的促进措施与道路。

试管婴儿是体外受精－胚胎移植技术的俗称，是分别将卵子和精子取出后，置于培养液内使其受精，再将胚胎移植回母体子宫内发育成胎儿的过程。包括常规体外受精和胚胎移植技术、卵胞浆内单精子注射技术、着床前胚胎遗传学诊断技术后成功妊娠分娩的婴儿。夫妇双方不孕病因如排卵障碍、盆腔因素及男方因素等与母胎产生不良妊娠结局的发生相关。孕期健康教育及指导、常规保健与辅助检查项目筛查和防治常见孕产期母胎异常及疾病，消除和降低不良妊娠结局的危险因素，保障母婴健康及降低孕产妇死亡和出生缺陷的发生，是试管婴儿孕期保健的重点，依据我国与美国、英国、加拿大等学术团体制定的相关指南与规范，总结以下重要内容。一、产检孕周、产检次数与高危妊娠管理：1、建档：妊娠12周前应到居住地基层医疗保健机构建立《孕产妇保健手册》。2、产检孕周与次数：产检选择在妊娠6-13周+6、14-19周+6、20-24周、24-28周、30-32周、33-36周、37-41周进行，根据病情可酌情增加次数。3、高危妊娠管理：试管婴儿妊娠属高危妊娠范畴，建档后根据高危妊娠评分选择是否需要转诊。住院分娩医院建议选择在二级及以上的医疗保健助产机构。二、产前筛查与产前诊断的策略产前筛查的胎儿异常主要是非整倍体染色体异常、神经管缺陷、胎儿结构畸形和先天性心脏病。产前诊断的胎儿疾病主要是染色体异常、性连锁异常、遗传性代谢缺陷病和胎儿结构异常等。1、产前筛查:(1) 早孕（妊娠10-13+6周）联合产前筛查:包括年龄、超声指标、血清学指标，主要筛查胎儿21-三体、18-三体，由于辅助生育技术对早孕血清学指标有影响，选择时应在医生指导下考虑权衡。(2) 中孕（妊娠15-20+6周）血清学筛查：主要筛查胎儿21-三体，18-三体和开放性神经管缺陷。(3) 早中孕超声系统筛查：发现严重致死性畸形。孕18-26周所有试管婴儿孕妇必须至少检查一次。(4)胎儿心脏超声心动图检查：有指征者在孕20-22周进一步检查胎儿先天性心脏病。2、中孕（妊娠13-27周）染色体非整倍体无创产前检测：适用于产前筛查高风险、不适合和拒绝做产前诊断的孕妇，或产前诊断服务能力更不上时采用。目前主要检查胎儿21-三体，18-三体和13-三体。我国即将出台相关规范，一般建议在早中孕第二层次超声检查后选用，有产前诊断适应症及产前超声检查提示胎儿结构畸形的孕妇慎用。3、产前诊断：适用于有产前诊断适应症者。(1) 羊膜腔穿刺检查胎儿染色体核型（妊娠17-23周）：着床前胚胎遗传学诊断技术（PGD、PGS）后妊娠必须检查。(2) 其它：包括分子细胞遗传学产前诊断、胎儿超声检查及胎儿磁共振检查。三、孕产期常见母胎疾病的防治1、早产：指妊娠满28周至不足37周之间的分娩。目前病因与发病机制不明，与高龄、流产史、多胎及试管婴儿等有关。孕20-24周的单胎妊娠，如既往有流早产史等其它高危因素可超声测量宫颈长度评估早产风险，并酌情选用天然孕激素及宫颈环扎术等措施降低早产的风险。一旦早产临产需要住院积极处理保障母儿健康。2、妊娠合并糖尿病(1) 筛查：初次产检及24-28周必须选择空腹血糖或75g糖耐量试验（OGTT）筛查妊娠合并糖尿病。(2) 防治：孕期通过膳食干预与体力运动，保持体重合理增长，预防妊娠合并糖尿病的发生。妊娠合并糖尿病的孕妇需进行医学营养及运动治疗，有指征者可予胰岛素治疗，降低母婴并发症。3、感染性疾病(1) 筛查：首次产检必须选择HBsAg、梅毒螺旋体、HIV筛查，如孕前6个月已查，可以不重复检查。有高风险因素的孕妇可以有针对性的选择检查弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染。(2) 孕期预防感染的措施：主要是远离感染人群、常洗手、肉类食品要烹饪至熟；孕期可接种破伤风或流感疫苗。4、其他妊娠期并发症：试管婴儿孕妇是妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥、胎儿生长受限、甲状腺功能异常等疾病发生的高风险人群，应定期产检尽早发现，及时诊治。四、膳食干预与运动进行体重管理1、微量元素与维生素的补充：孕期大多数矿物质和维生素可通过均衡营养获得。孕早期继续服用含叶酸的复合维生素至分娩；孕中期开始如血红蛋白<105g/L，血清铁蛋白<12ug/L，补充元素铁60-100mg/d，孕中期开始补充钙剂，600mg/d。2、孕期推荐合理的体重增加总量：主要预防母儿不良结局的发生。(1) 依据单双胎及有无妊娠合并症和并发症，应在医生指导下采用个体化膳食营养方案。(2) 依据孕前不同体重指数（BMI）推荐孕期体重可以增长的总量。体重过轻和超重肥胖的孕妇应有合理的孕期体重增长；早中晚孕期应有合理的孕期体重增长；孕期体重增长不足与孕妇血容量不足及低出生体重儿有关；孕期体重增长过多与妊娠合并糖尿病、早产、妊娠期高血压疾病相关。3、体力运动：如果没有任何产科或内科禁忌症，鼓励常规轻致中等运动量的运动，每周3-4次，每次10-30分钟以上，以散步为宜，有助于保持孕产期心血管系统和肌肉的健康。五、其他：1、心理调适：保持每晚7小时连续睡眠，如连续两周以上睡眠不足建议寻求医生帮助。2、家庭监护(1)注意流早产先兆：腰酸、阴道分泌物增多、腹部下坠感、阴道见红等。(2)胎动计数：孕晚期胎动计数≥6次／2小时为正常。3、分娩准备：分娩方式和时机依据产科指征选择，如没有剖宫产指征，但孕妇和家属在权衡利弊后仍坚决要求剖宫产分娩，需选择在孕39周后进行为宜,并预防产后出血的发生。

依据国家免费孕前优生健康检查项目，孕前检查(可行病史询问风险评估、体格检查风险评估、实验室检查风险评估、超声常规检查)男女双方风险评估可依据风险可控程度，将存在风险因素的人群分为六类，即A、B、C、D、X、U类，其中X类为不宜妊娠，汇总如下：序号常见风险因素检查对象风险分类女性男性1高血压≥160/100mmHg，合并肾功能不全，心脏扩大者√√X2心脏病：功能Ⅲ、Ⅳ级√√X3心律失常：心功能Ⅲ、Ⅳ级√√X4银屑病：发病期√√X5先天性无子宫无阴道√–––X6始基子宫√–––X7外阴癌晚期，无生殖能力√–––X8卵巢癌，可能影响患者生命√–––X9极重度贫血：Hb＜30g／L√–––X10重度贫血：Hb:30-59 g／L√–––X11白血病、再障需治愈后评估√–––X12糖尿病：D、F、R、H、T级√–––X13乙型肝炎：合并严重肝功能损害、肝硬化√√X14甲减患者出现严重并发症√–––X15甲亢患者出现严重并发症√–––X16先天性无子宫√–––X17结核:活动期或有严重器官功能损害者√√X18癫痫：双方有遗传高风险者；或一方为患者，有遗传高风险者√√X19心理疾病：有家族遗传史且遗传风险高者√√X20精神病发作期；或有精神病史且遗传风险高者√√X21精神病：服药期间，部分控制药物有明显致畸作用 √√X22精神分裂症：孕前评估有遗传风险高者√√X23情感障碍：孕前评估有遗传风险高者√√X24夫妻一方有中度以上程度智力低下:遗传风险大且无可靠的产前诊断方法者√√X25女性血友病患者√–––X26女性进行性肌营养不良症患者√–––X27用药史：利巴韦林、雌激素类、口服避孕药、米非司酮、达那唑、、抗肿瘤药、含碘药物、氟西洋、乙醇X

世界卫生组织（WHO）危重孕产妇（maternal near miss ）的判定标准临床标准紫绀中度或重度昏迷心跳骤停子痫抽搐呼吸率>40或 <6次/分钟脑卒中休克全身性抽搐持续状态少尿或无尿子痫前期患者发生黄疸凝血障碍 实验室检查持续60mins氧饱和度＜90%PH＜7.1PaO2/FiO2＜200mmhg乳酸盐>5mmol/L（＞45mg/dL ）肌酐≥300μmol/L 或 ≥3.5 mg/dl血小板减少（<50000/ul或50×109／L）胆红素≥100μmol/L 或 ≥6.0 mg/dl疾病管理标准持续使用血管活性药物与麻醉无关的气管插管及机械通气感染或大出血后的子宫切除针对急性肾功能衰竭的血液透析输红细胞悬液≥5单位或全血≥1000ml心肺复苏（CPR）

转载妇产科学者之家ACOG 2011年更新；49号公告，2003年12月 （1995年218号公告） 神经管缺陷（NTDS）是指先天性的大脑和脊柱的结构异常，这种异常可以单独出现也可与其他畸形同时出现，或者是遗传综合征的一个表现。单独NTDS发生率发生率约为1.4-2/1000次妊娠，是世界上第二常见的先天畸形（心脏畸形占首位）。美国每年大约有4000胎儿受累，这些胎儿中有三分之一被引产或者自然流产。无脑儿占到所有神经管缺陷的半数，这类患者不能存活，80-90%的脊柱裂的患者经治疗后能以不同程度的残疾存活。更重要的是，神经管缺陷是目前很少几类有可能早期预防、广泛进行产前筛查和诊断并且正尝试进行产前治疗的出生缺陷。 【背景】 胚胎学 神经板在妊娠第三周出现，之后形成神经皱褶、在中线融合形成神经管。现有研究表明，动物和人类的神经管闭合可发生在多个之后要融合的部位，缺陷可能是由于某个部位不能闭合或者两个部位不能融合。正常情况下，受孕后第四周末（末次月经后六周）完成神经管闭合，而此时许多人并未意识到自己已经怀孕。 病理生理学 神经管缺陷可以分为颅脑的脊柱的缺陷（见表1），颅脑缺陷包括头盖骨、头皮和脑组织的形成异常。这些异常，除了轻度脑膨出，都是致死畸形。脊柱裂指神经管尾部异常，包括脊髓、脑脊膜、脊椎的异常，多数情况患者能生存。影响脊柱的神经管缺陷合并脑室扩大，通常是Ⅱ型Arnold-chiari 畸形的结果[3,6,7] 。 神经管缺陷的临床结局 由于脑室扩大导致的颅内压升高可经放置脑室-腹腔引流而缓解。多数患脊柱裂和脑室扩大的新生儿需要在出生后1年内接受引流手术，其中至少三分之二在一生中需要多次急诊重复引流手术[8,9] 。 Arnold-chiari的恶化，部分是由于后颅窝小、导致严重甚至致命的神经功能受限进而引起呼吸和吞咽异常，手术缓解后颅窝压力则风险极大。 出生后积极治疗，包括生后48小时内手术关闭缺陷。因脊柱裂导致的运动和感觉受限恢复程度可由病变位置预测，部位越高，预后越差。多数在胸椎水平病变的患者仅能依靠轮椅生活，而90%的病变在骶椎水平的患者可以行走。一项随访了101例脑脊膜脊髓膨出儿童的研究发现，有股四头肌功能（L2，L3，L4正常）的85%可独立行走，另8%可家中行走、仅在公共场所使用轮椅。相比之下，那些股四头肌功能缺陷者仅9%偶尔行走。 多数脊柱裂患者，即使病变位置低，都会有直肠和膀胱功能受损。泌尿系感染和结石是常见的慢性病，甚至可由脓肿和肾衰导致死亡[12] 。性功能障碍是由于生殖道感觉缺失和勃起和射精困难[13] 。内分泌异常、栓系脊髓、驼背、脊髓空洞症、延髓空洞症可由神经缺陷以及其修复所致。至少三分之一的NTD乳胶严重过敏，接触后会有致命反应[3] 。 尽管多数脊柱裂的孩子智商正常，但智力会受影响[6] 。曾有几个学者报道，没有了颅内压升高，脊柱裂孩子的脑室体积和智力没有相关性[8,15] ，但是可能出现由于神经系统感染或者引流不畅导致颅内压升高会引起神经功能减少。一项包含167例脊髓发育不良孩子的研究发现，没有脑积水的平均智商102，有脑积水需要分流手术的平均智商95，做过分流手术并且有过感染的平均智商73[15] 。智力下降也与术中并发症和其他神经外科手术有关。 病因 独立的NTD是基因易感性和环境因素共同作用的结果[16] 。基因易感性的证据是NTD在某些家庭易发，有了一个NTD孩子的父母生育下一个相同或相似缺陷孩子的分析明显增加（表2） [17] 。然而，仅5%的NTD有阳性家族史，超过90%的无阳性家族史，可能是因为有遗传易感性的个体未暴露于足以使后代缺陷的环境中。因此，多数人直到生出异常的孩子才意识到自己是高危个体。 只有在妊娠的最初28天，也即神经管形成之时的环境影响才可导致缺陷。与NTD有关的已知因素包括：地域、种族、饮食、致畸原暴露、母亲糖尿病、母亲高体温[19-23] 。NTD高发地区包括不列颠群岛、中国、埃及、印度。某些种族也是高危，比如一项来自加利福尼亚地区5年的人口资料表明，西班牙女性（1.2/1000，95% CI 1.04-1.21），高加索女性（0.96/10000，95% CI 0.89-1.04）是高风险人群，非洲-美洲（0.75/10000，95% CI 0.59-0.91）和亚洲女性（0.75/10000，95% CI 0.60-0.90）是低风险人群。某些种族差异可能反映了地域、饮食以及基因易感性的差别。比如，住在印度的锡客人比住在加拿大的锡客人发病率高两倍[17] 。 独立的NTD常与叶酸代谢异常有关，这将在以后讨论。遗传综合征中的NTD更可能是遗传原因而不是叶酸代谢异常，这包括Meckel-gruber, Robert, Jarcho-levin 和HARD综合征，以及13三体，18三体，三倍体。泄殖腔外翻？和骶尾部的畸胎瘤常与脊柱裂同时出现，羊膜带可导致脊柱裂和无脑儿。 叶酸的意义 对NTD影响最重要的是饮食，特别是叶酸的摄入。早就知道怀NTD的孕妇血浆B12和叶酸水平较低，许多导致NTD的因素比如苯妥英钠、氨蝶呤、卡巴咪嗪都是影响了叶酸代谢。有研究表明妊娠前补充叶酸会降低胎儿NTD的复发[26-29] 。然而，直到1991年医疗研究协会维生素学组发表了一项在七个国家33个中心的大型、前瞻性、随机、双盲的叶酸补充实验后，叶酸的好处才被广泛认可[30] ，一共1817位有过NTD妊娠史的高危女性纳入实验，随机分配到接受叶酸、其他维生素、二者全有、二者全无各个组。结果，从妊娠前到妊娠12周每天4mg叶酸复发风险降低了72%，（OR 0.28,95% CI 0.15-0.53）。 医疗研究协会的研究包含的女性仅限于有过NTD妊娠史的，这部分人占到NTD的5%。另有一项双盲的、安慰剂做对照的随机研究发现，受孕前后补充叶酸也降低了NTD的第一次发生率[31] 。这之后在受孕前后补充叶酸预防NTD的发生和复发被许多研究证实[32,33] 。 正在研究有关叶酸代谢和NTD关系的基因基础。需要叶酸的最重要的代谢反应是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，有证据表明这一通路与NTD的起源密切相关。有研究表明，曾生育过NTD的双亲其患病后代更有可能携带在编码四氢叶酸还原酶的基因位点突变，比如，在荷兰，14-16%的母亲、10-15%的父亲、13-18%的脊柱裂孩子是四氢叶酸还原酶突变基因的纯合子，正常人群这一发生率仅为5%[34-36] 。这一酶的其他突变具有相似效果[36] ，所以，补充叶酸似乎有可能帮助克服酶的缺陷，并产生更多正常水平的同型半胱氨酸和足够的蛋氨酸[21] ，蛋氨酸因其提供甲基而重要，甲基是基因调节和组织生长和发育的许多代谢反应所必须的。 【临床考虑和建议】 补充叶酸对于预防NTD有用吗？ 目前公认叶酸对于预防独立的NTD有益，但必须在孕前至胎儿发育的前4周一直服用。因为神经管在末次月经后一个月已经基本形成，所以，在已知妊娠后开始用叶酸是不够的。尽管生育年龄应建议富含叶酸饮食，但有研究认为食物中叶酸不会升高血浆中叶酸水平，因此建议额外补充叶酸。正在开展包括剂量的特殊建议的研究。 1991年，疾病控制和预防中心建议所有有过NTD妊娠史的女性在孕前和孕后第一妊娠阶段口服4mg叶酸。第二年，美国公共健康协会建议所有可能妊娠女性每日口服400 μg叶酸，许多协会包括妇产科协会都采纳了这一建议。 事实上很少有人例行公事般的补充叶酸，尽管女性怀孕后会补充叶酸，但超过半数的妊娠史非计划的，在这些人知道怀孕前、在补充叶酸前神经管已经形成，所以，大多数人并没有从这一预防建议中获益。从1998年1月，美国食品与药品管理局要求谷物中配方叶酸。由于这一要求，标准饮食的女性平均每日多摄取了200 μg叶酸[40] 。 尽管谷物配方叶酸增加了全美叶酸摄入，许多权威人士认为目前的配方水平不足以预防NTD。一项对13个发表的研究进行分析后认为：叶酸和NTD预防有剂量反应关系[41] ，西方女性基线叶酸水平大约为5ng/ml（正常范围6-20 ng/ml），这一分析认为每日多摄取200 μg叶酸仅能减少20%的NTD[41] 。这一结果正被美国公共健康协会所支持。后者证实，自从谷物配方实施，美国的NTD仅降低了19%[42] 。 现在建议生育年龄女性每日补充400 μg叶酸。现有数据计算预测对低危女性400 μg叶酸的建议可降低36%的NTD，这一研究还发现，目前对高危女性的4 mg建议，能减少82%的NTD，5 mg则能减少85%的NTD[41] 。 补充高剂量的因素被认为是风险极小的，即使非常高剂量的叶酸也是无毒的，会很快经尿排泄。曾有人担心补充叶酸会掩盖恶性贫血的症状以及延误治疗，然而，叶酸不会掩盖这一疾病的典型神经病变。目前，12%的恶性贫血仅出现神经病变症状[43] ，补充叶酸后，这一比例增加，但尚无证据表明在患恶性贫血后开始补充叶酸会导致不可逆损害[44] 。小部分服用抗惊厥药物（苯妥英钠、氨蝶呤、卡巴咪嗪）女性的血药浓度低，在服用叶酸期间惊厥频率增加[45] ，因此需要检测血药浓度、增加药量来避免这一并发症。 一些复合维生素和多数产前维生素包含400 μg叶酸，应该通过增加服用叶酸而不是过多的复合维生素来达到高叶酸水平，特别是，高剂量的维生素A是致畸的，孕期女性每日摄取量不超过5000 IU，这正是一片复合维生素中和含量。 哪种NTD不受叶酸影响？ 仅有有限的证据表明补充叶酸不能降低那些孕末期高血糖、早孕期高体温或者服用丙戊酸女性生育NTD的风险。对高血糖女性的机制尚不明确，可能与抑制了胎儿醣酵解、在胚胎发育或者胚囊转化过程中花生四烯酸或者肌醇的功能缺陷有关[23] 。 尽管产生影响的强度和时间以及作用机制尚不明确，已认定早孕期母亲发热以及桑拿会增加NTD的风险（2.6-6.2倍），早孕期服用丙戊酸女性生育脊柱裂的风险为1-2%，机制与其他抗惊厥药物不同[19] 。非整倍体或者遗传综合征的胎儿出现NTD可能是特征基因异常的结果，不能通过叶酸来预防。 母亲血浆AFP检测对预测NTD有用吗？ 89-100%的NTD胎儿的母体羊水和血中AFP（MSAFP）升高[47] 。许多大型的前瞻性MSAFP筛查研究表明，多数NTD妊娠可被升高的MSAFP发现，通常超过单胎妊娠中位数的2.5倍。 因为超过90%的NTD孩子没有家族史和明显的高危因素，作为非整倍体筛查的一部分，MSAFP也可能发现患病胎儿。多数筛查方案致力于发现更多阳性胎儿而不过度增加假阳性率，这需要一个在敏感性和特异性之间的权衡。当筛查阳性界值定在中位数的2.5倍，阳性率在5%或更低，大约诊断出85%的单胎和80%的双胎NTD。假阳性率可通过筛查MSAFP前超声核实孕周、识别多胎和宫内死亡来降低。 如何建立NTD诊断？ 母亲血浆AFP检测是筛查NTD的有效手段，应在妊娠女性中推广，除非她准备做羊水穿刺做染色体异常和基因病的产前诊断。MSAFP是筛查实验，所以有很高的假阳性率，阳性结果中仅有2%患NTD，而且需要进行诊断实验。MSAFP水平高于预计值（通常2-2.5MOM）应该建议进行遗传咨询和诊断实验。已知有高危因素的女性，包括先前妊娠过NTD、阳性家族史、用药、糖尿病或其他危险因素，可直接进行诊断实验。因为这些高危女性不论MSAFP结果如何都将进行诊断实验，MSAFP作为筛查手段意义不大，但对于评估胎儿仍有帮助。 对MSAFP结果阳性女性的传统筛查手段是羊水穿刺。如果羊水中AFP升高，则检查是否有乙酰胆碱酯酶。羊水中高AFP同时乙酰胆碱酯酶阳性科考虑诊断NTD。在一项近10000例单胎妊娠14-23周已知妊娠结局的研究发现，羊水中乙酰胆碱酯酶水平检测可发现100%的无脑儿、100%的开放性脊柱裂、20%的的腹壁缺损，假阳性率为2.2/1000。 羊水穿刺的优点是可获取羊水来检查胎儿核型。有研究认为升高的MSAFP即可独立预测胎儿非整倍体高风险[53] 。在升高的MSAFP妊娠，胎儿非整倍体的发生率分别是：超声正常的为0.61%，超声异常的为16%[54，55] 。在所有高危女性中行羊水穿刺可发现98%的NTD，发现100%的非整倍体。但是，考虑到MSAFP筛查较高的假阳性率，对所有高危女性普遍羊水穿刺将意味着许多人将承受不必要的羊水穿刺，尽管中孕期羊水穿刺相对安全，术后流产率约为1/200。 自从MSAFP筛查开展以来，超声技术已不断进步。拥有专家的产科超声中心在诊断NTD上有极高的敏感性和特异性，特别是在高危女性。许多中心已经对高危女性提供特殊的超声作为诊断实验[57] 。在有经验的超声医生，单独超声诊断NTD的敏感性可达97%，特异性达100%[57] 。然而在经验不足的超声医生，超声仅是一个有较高假阴性率的筛查方法，在一个多中心的针对低危女性的筛查，在三级医院仅有35%的畸形、在非三级医院仅13%被发现，8例NTD发现出了7例。 为了获得两种检测方法的优势并且降低风险，许多中心现在首先对所有高危孕妇先行特殊超声检查，之后仅对其中一部分行羊水穿刺。如果经过高质量超声检查未发现胎儿缺陷，可以与患者讨论羊水穿刺和特殊超声的利弊。考虑到与MSAFP水平相关或者家族史的风险，以及特殊超声检查的质量，患者的年龄、意愿，可做出行有创检查的决定。许多高危患者在重新评估了特殊超声检查后放弃羊水穿刺。羊水穿刺适用于那些发现了胎儿缺陷或者发现胎儿不乐观或者超声对于诊断无助时做确认[59] 。因为MSAFP升高的水平与胎儿畸形直接相关，所以MSAFP升高者建议行羊水穿刺。MSAFP水平为2.5MOM，胎儿异常的风险是3.4%，MSAFP水平为7MOM，胎儿异常的风险增加到40.3%（表3） [60] 。一些NTD高危的孕妇由于胎儿为非整倍体高危故也选择羊水穿刺。一些专家质疑将超声作为诊断工具而建议所有MSAFP升高者行羊水穿刺。 对NTD胎儿产科处理和分娩途径上有特殊考虑吗？ 除非产科干预，多数脊柱裂胎儿将足月分娩。胎儿脊柱裂不增加子宫-胎盘灌注不足、羊水过少的风险，无脑儿由于吞咽减少所以与羊水过多有关。没有证据表明产前单独筛查NTD能改善妊娠结局。而且，结构异常的胎儿常出现难以解释的胎心异常[64] 。系列超声检查检测胎儿发育和脑室体积有助于制定分娩计划。 脊柱裂胎儿应该在有新生儿重症监护条件和能处理脊柱缺陷以及紧急并发症能力的医院分娩，有证据表明这将使结局稍好[65] 。由于NTD患者有发展成严重甚至威胁生命的对乳胶过敏的风险[3] ，所以处理新生儿必须带无乳胶手套。通常首选足月分娩。然而，一旦可确认肺成熟，对于快速增大脑室的胎儿可在足月前引产并留置脑室-腹腔分流。每一例都应与富有经验的专家和神经外科、新生儿科机构进行会诊咨询。 由于神经功能障碍或者脑积水的增大头颅导致的臀先露在孕妇中常见并合并脊柱裂，对于臀先露的NTD，剖宫产是公认标准[66] 。头先露的最佳分娩方式仍有争议。没有有关头先露的脊柱裂胎儿行阴道分娩和剖宫产比较的前瞻性随机研究，目前所有文献是回顾性并且带有偏倚。至少五份代表了总共400例患者，他们认为阴道分娩不会对新生儿结局不利，但另一份200例病人的大型研究则观点相反[66-71] 。 有关该内容的研究同时也因缺乏长期随访而受限，由于及时早期治疗了NTD其神经功能不能恢复仍很常见，所以随访在评价治疗效果时很必要。因为不知道分娩方式对新生儿有无影响、如何影响，所以，做出分娩时机和分娩方式的决定应与富有这方面经验的专家咨询会诊，包括母婴药物专家、新生儿科专家、小儿神经外科专家。 对NTD胎儿手术有意义吗？ “二次打击假说”认为对NTD出现神经损害的可能原因为：第一次打击是发育异常导致开放性脊柱裂，第二次打击是感染以及神经组织由于暴露下羊水中、胎儿活动、与子宫壁接触、分娩的压力所致的损害。第一次打击一旦发生，则产前干预无法消除其影响，但研究者正试图在子宫内关闭胎儿脊柱裂，理论上能预防第二次打击造成的伤害[72] 。 在1997-2002，美国四个中心大约实施了220例子宫内脊柱裂手术。这些研究不是随机的，通常选择胎儿病变位置在胸椎以下。这一队列研究的数据没有提示对排尿、排便、行走能力的改善[73,74] 。不过这些孩子似乎更少或者至少推迟了分流手术。他们似乎在子宫内手术后形成后脑的脑疝程度上有改善，这一点如能证实，则有助于由于恶化的Ⅱ型Arnold-chiari 畸形所致的严重病率和死亡率[75,76] 。由于队列中的选择偏倚和不标准的神经外科随访，很难说分流的医学需求是真正降低了还是脑疝减少了，脑疝减少与改善功能是一致的。 母-胎外科是有风险的，母亲要承担双倍所有手术相关的风险（麻醉并发症、出血、膀胱损伤、绒毛膜炎）。首先，在第二妊娠期末期切开宫体取出胎儿，因为宫体切开增加子宫破裂风险，所以该患者此次妊娠以及以后妊娠都需剖宫产[77] 。 对胎儿最明显的潜在并发症就是早产和继发并发症[76] 。接受宫内手术的胎儿大约在33周分娩，其中约40%在32周之前分娩[75,76,78] 。一项29例接受宫内手术的研究表明，早产率为50%，早产胎膜早破为28%，48%为羊水过少，对照组仅4%有这些并发症[78] 。一项33例行宫内手术的并且已知神经系统结局的研究发现，21%的胎儿出现额外的中枢神经损伤[79] 。协同因素包括术中胎心慢、明显的母亲失血、母亲呼衰或高血压、新生儿高血压、子宫收缩以及应用特布他林和硝酸甘油。 有关接受宫内手术的母亲和新生儿的长期并发症的信息刚刚开始收集，从一家大型胎儿手术中心的70例的数据表明，宫内手术对生育力无长期影响[80] 。然而有报道宫内行脑脊膜脊髓膨出修补术的胎儿发生早期绳样脐带的几率增加[81] 。父母亲在手术前必须理解这些风险并且意识到潜在的其他并发症。 有关对脊柱裂胎儿进行宫内手术的伦理学问题很复杂，目前正在研究。2003年开始的前瞻性、随机性、针对产前外科手术修补脊柱裂的研究得到国家健康部支持，期望能解决这一问题。 【建议小结】 下列建议基于良好并一致的科学证据（A）： ●建议围孕期补充叶酸，可降低NTD的发生和复发。 ●因单纯靠营养来源不足，低危女性建议每日补充400 μg叶酸。考虑到维生素A的毒性，高剂量叶酸不应从过量的复合维生素中获得。 ●对生育过NTD的高危女性，建议每日补充4 mg叶酸。 ●母血清甲胎蛋白对筛查NTD有效，建议所有孕妇行母血清甲胎蛋白检测。 下列建议基于有限或不一致的科学证据（B）： 孕母血清AFP升高应行超声检查来进一步评价NTD的风险。 NTD胎儿应在能处理所有新生儿并发症的医院分娩， 下列建议基于初步共识和专家意见（C）： 补充叶酸的理想剂量尚未在前瞻性临床研究中评价。目前建议生育年龄女性每日补充400 μg叶酸。NTD胎儿的分娩方式因人而异，没有数据表明何种方式结局更好。参考文献（省略）

世界上平均每33个婴儿中就有1个婴儿患有出生缺陷，出生缺陷是导致婴幼儿死亡的主要原因。出生缺陷儿童的诊治、康复花费较高，给公共卫生工作带来了巨大挑战。此外，这些患有出生缺陷的婴儿即便幸存下来，他们今后发生伤残的风险也将增大。作为世界上出生缺陷的高发国家之一，中国每年的出生缺陷儿数量高达80万-120万人，大约每30秒钟就会诞生一个缺陷儿。2005年，中国政府决定将每年9月12日定为“中国预防出生缺陷日”，开展出生缺陷三级干预。2010~2012年间,江苏省妇幼保健院保健部蒋小青主任联合扬州、无锡、连云港市妇幼保健院抽样1000名江苏省城区育龄女性开展了孕前保健现状调研，结果提示女性孕前超重（或肥胖）比例达6.14%，孕前饮酒与抽烟的比例分别为7.8%及1.2%，提示广大育龄妇女仍需进一步重视孕前保健。今年，12家全球领先的卫生机构联合宣布将每年的3月3日定为世界出生缺陷日，2015年3月3日为第一个世界出生缺陷日。该项决定目的旨在提高人们对出生缺陷的关注意识、制定和实施初级预案、扩展针对出生缺陷儿童的转介和保健服务。蒋小青主任建议育龄女性可采取以下九条措施为健康孕育做准备：1. 每天摄入400毫克的叶酸叶酸是一种B族维生素，如果女性在怀孕之前的一个月内能保证体内有充足的叶酸，那么就可预防婴儿脑和脊髓重大出生缺陷的发生（无脑畸形和脊柱裂）。除了富含叶酸的多样化饮食外，女性也可以从强化食品和/或补充剂中获取叶酸。2. 在孕期的任何时段都要避免饮酒当女性饮酒的时候，未出生的宝宝同样也在摄入酒精。女性血液中的酒精可以通过胎盘顺着脐带进入胎儿体内。孕期饮酒量没有一个绝对的安全值，同样没有哪种酒是安全的，没有孕期饮酒的安全时间。孕期饮酒可引起胎儿酒精综合征（FASD），建议在准备怀孕时就停止饮酒。3. 避免抽烟孕期抽烟的危害包括早产、某些出生缺陷（唇裂或腭裂）及婴儿死亡。经常接触烟草的烟雾将会给女性及其未出生的宝宝带来危害，最好在怀孕之前就戒烟。对于已经怀孕的女性来说，尽早戒烟仍然可以预防宝宝的某些健康问题，如低出生体重，戒烟永远不会太晚。4. 预防感染发生于女性孕期的某些感染对未出生的宝宝来说是非常有害的，甚至可以导致出生缺陷。有一些预防感染的很简单的方法：常洗手、肉类食品要烹饪至熟、远离感染人群。5. 就用药问题咨询卫生保健人员我们知道某些特定的药物如果在孕期服用会导致严重的出生缺陷。但是，对于怀孕女性使用的很多药物，其安全性都是很难确定的。如果一名女性已经怀孕或者正计划怀孕，她不应该停止使用所需要的药品，也不应该在未事先咨询过医生前服用新的药品，这包括处方药和非处方药、保健药品或草药。6. 就疫苗接种问题咨询医生大多数疫苗是安全的，在孕期是推荐使用的。有些感染会导致出生缺陷，而相应的疫苗可以预防这些感染。在适当的时机注射合适的疫苗有助于保持母亲和胎儿的健康。女性在孕期应咨询医生可以注射哪些疫苗。7. 达到并且保持健康的体重孕前肥胖（体质指数为30或更高）的女性在孕期患并发症的风险会增大。而且，肥胖会增加胎儿发生严重出生缺陷的风险。如果一名女性体重超重或肥胖，她在怀孕之前应咨询医生如何达到健康的体重。8.控制糖尿病孕期糖尿病控制不良不仅会增加胎儿出生缺陷或其他问题的风险，也会使孕妇产生严重的并发症。孕前和孕期合理的卫生保健可预防出生缺陷及其他不良结局。9.定期做产前保健女性在计划怀孕时一定要去看医生，且一旦认为自己已经怀孕要确保去做产前保健。在整个孕期定期看医生是很重要的，所以女性应规律进行产前保健。世界出生缺陷日 我们的愿景：每一个儿童都能健健康康的出生，每一个儿童都能拥有一个充满希望的明天

摘译自美国CDC健康宣教资料任何人每天都需要摄入叶酸吃富含叶酸的食物以保持强健的身体。吃富含叶酸的食物以孕育健康的宝宝。吃富含叶酸的食物以保持心脏的健康。关于叶酸，我们应该知道什么？什么是叶酸？叶酸是B族维生素的一种，人体需要这种维生素来保持健康与强壮。而蝶酰谷氨酸是这种维生素的人工合成形式，常被添加到某些食物中，这些食物就被称之为“强化食物”。为什么人体需要叶酸？叶酸有助于胎儿健康成长，尤其是当母亲在孕前就摄入叶酸时。叶酸可预防胎儿的神经管缺陷及其他出生缺陷，例如脊柱裂、唇腭裂、心脏缺陷。神经管缺陷意味着处于生长过程中的胎儿的大脑和脊髓没有正常的发育。叶酸对于家庭中的每一位成员都是有益的。它有助于人体制造正常的血液。人体需要多少叶酸？医生建议，成人每天需要400微克的叶酸，孕期妇女每天则需要600微克。育龄期妇女应考虑每日摄入叶酸补充剂以保证其摄入充足的叶酸。叶酸存在于哪些食物中呢？在绿叶蔬菜和柑橘类水果中富含天然叶酸。一个中等大小的橙子大概含叶酸65微克、牛肝、生西兰花、西红柿、豆角和黑豆、红苹果等。世界上一些国家允许食物制造商在某些产品中添加叶酸。这些产品包括麦片、早餐棒、蔬菜酱、酸制酵母和一些品牌的牛奶、果汁。注意看在包装食品的标签上可看到食物中的叶酸含量。比如营养标签硫胺素（维生素B1）550ug（50%RDI）11.0mg核黄素（维生素B2）430ug（25%RDI）8.6mg叶酸100ug（50%RDI）2000ug钠169mg3380mg如何通过叶酸强化食物增加叶酸摄入量？ 每周吃几次叶酸强化的麦片。30~50克（一碗）麦片含75微克叶酸。 吃叶酸强化的面包。3片面包含120微克叶酸。 吃蔬菜酱或者酸制酵母。5克（厚厚的一层）含100微克叶酸。 叶酸强化的牛奶。200ml（一杯）含100微克叶酸。叶酸强化的果汁。200ml（一杯）含75微克叶酸。口服含有叶酸的各类营养增补剂。

摘译自美国疾病预防与控制中心并非所有的出生缺陷都是可以预防的。但是女性可以在怀孕之前通过管理健康状况、采纳健康的行为增加她孕育健康宝宝的机会。这一点尤为重要，因为很多出生缺陷在孕早期就发生了，有时候在尚不知道自己怀孕时就发生了。女性可采取以下措施为健康孕育做准备。女性应该：1. 每天摄入400毫克的叶酸叶酸是一种B族维生素。如果女性在怀孕之前的一个月内能保证体内有充足的叶酸，那么就可预防婴儿脑和脊髓重大出生缺陷的发生（无脑畸形和脊柱裂）。除了富含叶酸的多样化饮食外，女性也可以从强化食品和/或补充剂中获取叶酸。2.在孕期的任何时段都要避免饮酒当女性饮酒的时候，未出生的宝宝同样也在摄入酒精。女性血液中的酒精可以通过胎盘顺着脐带进入胎儿体内。孕期饮酒量没有一个绝对的安全值。同样没有哪种酒是安全的，没有孕期饮酒的安全时间。孕期饮酒可引起胎儿酒精综合征（FASD）。建议在准备怀孕时就停止饮酒。3. 避免抽烟或使用“街头”毒品孕期抽烟的危害包括早产、某些出生缺陷（唇裂或腭裂）及婴儿死亡。经常接触烟草的烟雾将会给女性及其未出生的宝宝带来危害。孕期使用违禁药品或“街头”毒品的女性会分娩早产的宝宝、低出生体重的宝宝或有其他健康问题的宝宝，例如出生缺陷。最好在怀孕之前就戒烟。对于已经怀孕的女性来说，尽早戒烟仍然可以预防宝宝的某些健康问题，如低出生体重。戒烟永远不会太晚。4. 预防感染发生于女性孕期的某些感染对未出生的宝宝来说是非常有害的，甚至可以导致出生缺陷。有一些预防感染的很简单的方法：常洗手、肉类食品要烹饪至熟、远离感染人群。要学会如何预防感染。5. 就用药问题咨询卫生保健人员 我们知道某些特定的药物如果在孕期服用会导致严重的出生缺陷。但是，对于怀孕女性使用的很多药物，其安全性都是很难确定的。如果一名女性已经怀孕或者正计划怀孕，她不应该停止使用所需要的药品，也不应该在未事先咨询过医生前服用新的药品。这包括处方药和非处方药、保健药品或草药。6. 就疫苗接种问题咨询医生大多数疫苗是安全的，在孕期是推荐使用的。有些感染会导致出生缺陷，而相应的疫苗可以预防这些感染。在适当的时机注射合适的疫苗有助于保持母亲和胎儿的健康。女性在孕期应咨询医生可以注射哪些疫苗。与未孕女性相比，怀孕的女性更容易因流感导致严重的后果（包括住院甚至死亡）。而且，也很容易引起未出生宝宝的健康问题，如早产。在预防流感方面，第一步亦即最重要的步骤就是接种流感疫苗。孕期接种的流感疫苗可保护母亲及生后6月龄内的婴儿免于患流感。7. 达到并且保持健康的体重孕前肥胖（体质指数为30或更高）的女性在孕期患并发症的风险会增大。而且，肥胖会增加胎儿发生严重出生缺陷的风险。如果一名女性体重超重或肥胖，她在怀孕之前应咨询医生如何达到健康的体重。8. 控制糖尿病孕期糖尿病控制不良不仅会增加胎儿出生缺陷或其他问题的风险，也会使孕妇产生严重的并发症。孕前和孕期合理的卫生保健可预防出生缺陷及其他不良结局。9. 定期看卫生保健医生女性在计划怀孕时一定要去看医生，且一旦认为自己已经怀孕要确保去做产前保健。在整个孕期定期看医生是很重要的，所以女性应规律进行产前保健。怀孕是令人开心的事情，但也可能给孕妇带来压力。孕前已尽一切可能做好准备、孕期保持着健康、自己正孕育着全新的生命，意识到这些将有助于保持平和的心态。